ندای لرستان - نقشهای از «میکروپروتئینهای» مغز میتواند سرنخهای تازهای درباره آلزایمر ارائه دهد.
پژوهشگران بیش از هزار میکروپروتئین نادیده گرفته شده را در بافت مغز انسان شناسایی کردهاند که برخی از آنها در افراد مبتلا به بیماری آلزایمر تغییر میکنند.
به نقل از نیچر، بیش از هزار «میکروپروتئین» که پیش از این مورد توجه قرار نگرفته بودند، در نمونههای بافت مغز انسان شناسایی شدهاند. این یافته جامعترین پایگاه دادهای را که تاکنون برای مطالعه این مولکولهای پنهان در مغز انسان ایجاد شده، در اختیار پژوهشگران قرار میدهد.
دهها مورد از این پروتئینهای بسیار کوچک، در افراد مبتلا به بیماری آلزایمر میزان بیان متفاوتی داشتند؛ یافتهای که میتواند راه را برای کشف سازوکارهای جدید مرتبط با پیری و تخریب عصبی هموار کند.
میکروپروتئینها، پروتئینهای کوچکی هستند که کمتر از ۱۵۰ اسید آمینه دارند و شناسایی آنها با روشهای استاندارد تعیین توالی ژنها و پروتئینها بسیار دشوار است.
در مطالعهای که روز ۱۴ سپتامبر در نشریه Nature Aging منتشر شده است، پژوهشگران چندین روش را با یکدیگر ترکیب کردند تا این مولکولهای کوچک را در نمونههای پس از مرگ بافت مغز شناسایی کنند. نمونهها از بخش قشر پیشپیشانی پشتیجانبی مغز گرفته شده بودند؛ ناحیهای که در کنترل شناختی نقش دارد. نمونهها متعلق به افراد مبتلا و غیرمبتلا به آلزایمر بودند. این گروه در مجموع بیش از ۴۳۰۰ میکروپروتئین را شناسایی کرد و بزرگترین اطلس میکروپروتئینهای مرتبط با بیماری آلزایمر را که تاکنون تهیه شده است، ایجاد کرد.
بهاره عجمی، عصبایمنیشناس در مرکز پزشکی سدارز-ساینای در لسآنجلس کالیفرنیا، میگوید: ممکن است با نادیده گرفتن این میکروپروتئینها، در واقع یک لایه کامل از زیستشناسی را از دست داده باشیم.
برندن میلر، عصبشناس در موسسه مطالعات زیستی سالک در سندیگو و یکی از نویسندگان این مطالعه، میگوید: بیماری آلزایمر یک پروتئینوپاتی است؛ یعنی بخشی از آسیبشناسی این بیماری به پروتئینهایی مربوط میشود که دچار تاخوردگی نادرست شدهاند یا در بدن تجمع پیدا کرده و واکنش سمی ایجاد کردهاند.
او اضافه میکند که بنابراین، درک کامل پروتئوم یا مجموعه پروتئینهای موجود در سلول، از جمله میکروپروتئینها، اهمیت زیادی دارد.
ابزار جدید برای شناسایی
میلر میگوید میکروپروتئینها گاهی ماده تاریک ژنوم نامیده میشوند. به دلیل طول کوتاه این پروتئینها، روش استاندارد شناسایی محتوای پروتئینی سلولها، یعنی طیفسنجی جرمی، اغلب نمیتواند آنها را شناسایی کند.
برخی میکروپروتئینها از بخشهایی از ژنوم ساخته میشوند که پیشتر تصور میشد غیرکُدکننده هستند و توانایی تولید پروتئین ندارند.
اما برخی دیگر از میکروپروتئینها از ژنهای کُدکنندهای تولید میشوند که همزمان پروتئینهای بزرگ و شناختهشدهای را نیز تولید میکنند. به گفته میلر، همین مسئله باعث شده است شناسایی میکروپروتئینها با روشهای معمول تعیین توالی آرانای دشوار باشد.
برای غلبه بر این چالشها، میلر و همکارانش سه روش را با یکدیگر ترکیب کردند: طیفسنجی جرمی، تعیین توالی آرانای، پروفایلبرداری ریبوزومی. روش سوم شامل جمعآوری تمام ریبوزومها در هر سلول است؛ ریبوزومها ماشینهای سلولی هستند که با استفاده از آرانای پروتئین میسازند. سپس پژوهشگران رشتههای منفرد آرانای پیامرسان را که به ریبوزومها متصل هستند، تعیین توالی میکنند.
با استفاده از این رویکرد، گروه پژوهشی ۶۰۸ نمونه مغز پس از مرگ را از افراد مبتلا و غیرمبتلا به آلزایمر بررسی کرد.
آنها در مجموع ۴۳۲۱ میکروپروتئین شناسایی کردند که ۳۲۱۷ مورد از آنها پیشتر در فهرست استاندارد پروتئینهای انسانی موسوم به UniProtKB/Swiss-Prot شناسایی و توصیف نشده بودند.
سپس میلر و همکارانش یک مدل یادگیری عمیق را روی ۳۰۰۱ مورد از این میکروپروتئینها اعمال کردند. این مدل، پروتئینها را بر اساس میزان اطمینان خود به شناسایی صحیح آنها با استفاده از دادههای طیفسنجی جرمی رتبهبندی کرد. مدل در نهایت شناسایی ۱۰۶۷ میکروپروتئین را با سطح اطمینان بالا تایید کرد.
پژوهشگران بر این باورند که این اطلس به تنهایی عملکرد زیستی این پروتئینها را مشخص نمیکند. با این حال، دادههای مربوط به میکروپروتئینها بهصورت عمومی در دسترس قرار گرفتهاند.
وقتی اندازه مهم میشود
پژوهشگران در مرحله بعد، ۴۸۰ نمونه بافت مغز را مورد بررسی دقیقتر قرار دادند؛ ۳۶۹ نمونه متعلق به افراد مبتلا به آلزایمر و ۱۱۱ نمونه متعلق به افراد بدون این بیماری بود.
آنها تنها میکروپروتئینهایی را بررسی کردند که دستکم در نیمی از نمونهها شناسایی شده بودند. در این بررسی، پژوهشگران ۱۲۱ پروتئین را شناسایی کردند که میزان بیان آنها در سلولهای مغزی افراد مبتلا به آلزایمر با افراد فاقد این بیماری متفاوت بود. از میان این پروتئینها، ۹۹ مورد پیشتر شناسایی و توصیف شده بودند و ۲۲ مورد هنوز بررسی نشده بودند. میلر و همکارانش سپس یکی از این میکروپروتئینها را که تنها ۶۳ اسید آمینه داشت، با جزئیات بیشتری بررسی کردند. میزان این پروتئین کوچک در نمونههای مغزی افراد مبتلا به آلزایمر، به طور قابلتوجهی کمتر از نمونههای افراد فاقد این بیماری بود. پژوهشگران دریافتند این میکروپروتئین کوچک توسط همان ژنی تولید میشود که معمولا یک پروتئین شناخته شده و بسیار بزرگتر، متشکل از ۵۷۰ اسید آمینه، را تولید میکند.
گروه پژوهشی همچنین دریافت که برخلاف پروتئین بزرگ که نتوانستند آن را در بافت مغز انسان شناسایی کنند، پروتئین کوچک در میتوکندریهای میکروگلیا فراوان بود.
میکروگلیاها نوعی سلول ایمنی در مغز هستند که در دفاع و پاکسازی بافت عصبی نقش دارند.
میلر میگوید: در نهایت توانستیم نشان دهیم که این پروتئین بهعنوان یک تنظیمکننده میتوکندری عمل میکند.
پژوهشگران در آزمایشی دیگر، ژن مربوطه را حذف کردند تا سلول دیگر نتواند این میکروپروتئین کوچک را تولید کند. در نتیجه، سلولهای میکروگلیا دچار اختلال در عملکرد میتوکندری شدند و میزان مصرف اکسیژن آنها کاهش یافت.
عجمی این یافتهها را شروعی بسیار خوب توصیف میکند، اما تاکید دارد که هنوز مشخص نیست دقیقا کدام جمعیتهای سلولی عامل ایجاد این تغییرات هستند. او میگوید تحقیقات آینده باید مشخص کند که این میکروپروتئین و سایر پروتئینهای مشابه چگونه در شکلگیری یا پیشرفت بیماری آلزایمر نقش دارند.